La obra comienza con la muerte de Jeremías de Saint-Amour, un emigrante haitiano amigo del doctor Juvenal Urbino, uno de los protagonistas de la historia. El fallecimiento de su amigo causa en el doctor Urbino un fuerte sentimiento de que su muerte se aproxima, como una premonición. La evoca el mismo día de su trágico final, recordando el día de su niñez en que su padre le recuerda que llegado a cierta edad, al morir, ni sus hijos lo iban a recordar con la edad de su muerte. Su esposa, Fermina Daza, fue su acompañante incondicional durante unos 50 años de un matrimonio transformado por la paciencia de vivir juntos tantos años, pues Fermina se casó con Juvenal llena de dudas. Después de la muerte del doctor Urbino en un episodio caracterizado por el estilo literario de Gabriel García Márquez, se presenta ante la viuda Florentino Ariza,un hombre enamorado de Fermina desde hacía cincuenta años, cuando él era joven y ella solo una niña que iba al colegio. Ambos entablan una relación puramente escrita, que luego se ve truncada por el padre de Fermina, quien al descubrir el romance en que su hija se veía envuelta hace que emprenda un largo viaje de "olvido" hacia la casa de unos parientes en otro pueblo. Pero aún así, y gracias al telégrafo, los jóvenes logran mantenerse en contacto. Al pasar el tiempo y los años, su padre decide que ha llegado el momento del regreso, y es cuando Fermina al regresar y caminando por las calles de su pueblo se encuentra con Florentino; descubre que en realidad no era el hombre idealizado por ella en sus cartas de amor, por lo que lo rechaza y al tiempo conoce a Juvenal Urbino y se casa con él. Florentino Ariza, al borde del suicidio, es enviado por su madre a viajar y en ese viaje descubre su sexualidad, que procuraba mantener intacta guardando su virginidad para Fermina, por lo que a partir de ese momento empieza a tener aventuras con incontables y distintas mujeres, pero sin lograr olvidar a Fermina.