Knoxville, Tennessee, década de 1950. La novela relata algunos años de la vida del héroe que da nombre a la novela, Cornelius Suttree, un hombre que deja atrás su vida de familia acomodada, abandona a su mujer y se compra una barcaza, en la que vivirá, para convertirse en pescador uniéndose a una banda de vagabundos, ladrones, prostitutas, jugadores y demás parias cuya vida transcurre entre la mera supervivencia y una muerte sórdida. El protagonista comparte los rasgos tradicionales de los héroes de McCarthy: es un solitario impenitente, acaba presa de un aislamiento que nunca se explica del todo y el momento de la vida en que se encuentra se describe con una crudeza y una intensidad poética que elude todo análisis.
Así, la vida de Cornelius Suttree se convierte en el relato de una vida anónima, sin compromisos, que explora la existencia en sus formas más rudas de un modo que no está exento de lirismo, para acabar convirtiéndose en una reflexión sobre la identidad y la ausencia de propósitos en la vida. Sin armazón narrativo muy elaborado, Suttree es una construcción hecha a base de episodios que dejan una huella indeleble en la memoria.
Se ha comparado a esta obra con Las aventuras de Huckleberry Finn por la omnipresencia del río, pero también con Ulises de Joyce, por su prosa, e incluso el Infierno de Dante por el descenso al infierno que representa.